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Subcomisión de Cannabis Medicinal
Artículo Cannabis Medicinal 200401
Introduccion a Cannabis Medicinal 200401
Introducción a Cannabis Medicinal
Md. Abel César Minacore1*, Lic. Renzo Carlucci2*, Lic. Abel Alfredo Arroyo Aguilar3*
1. A. C. M. Médico Neurólogo, Psiquiatra de la Universidad Nacional de Rosario, Mat. N°xxx, Master en …, Director Médico del Instituto Medico Psicológico CEMEPSI. Referente en Cannabis Medicinal en el Colegio Médico de 2da. Circunscripción- Rosario. Mas data
2. R.C. Licenciado en Química de la Universidad Nacional de Rosario y Doctorando en Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Rosario – Instituto de Química Rosario – CONICET. Mas data
3 A.A.A.A. Es Licenciado en Química de la Universidad Nacional de Tucumán y Doctorando en Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Rosario – Instituto de Química Rosario – CONICET. Es además, socio fundador de la empresa de sanitización y consultoría SANAS S.A.S. e-mail: arroyoaguilarabel@sanas.com.ar
Aporte del conocimiento sobre Cannabis Medicinal a la comisión de Ciencia y Técnica de la Gran Logia de Libre y Aceptados Masones, para divulgación.
Resumen
Al abordar la relación que ha guardado la humanidad con la Cannabis sativa L., nos adentramos en los orígenes mismos de diversos pueblos. Allí, retrocediendo hasta los albores de tales civilizaciones vemos una estrecha relación etnobotánica con la citada planta, dada su gran versatilidad. Entre los diversos usos que se le han dado encontramos la obtención de fibra para la confección de sogas y telas, el consumo de sus semillas como alimento y posteriormente los usos medicinales de las distintas partes de la planta tales como semillas, hojas e inflorescencias. Muchos de esos usos se mantienen hasta el día de hoy luego de más de 14000 años de relación, dado que el registro más antiguo documentado de su uso alcanza los 12000 años antes de nuestra era. Entre sus hitos más importantes podemos destacar el descubrimiento y primera síntesis total del THC por R. Mechoulam (1964), el descubrimiento de los endocannabinoiodes Anandamida y 2-AG, así como de los receptores canónicos CB1 y CB2 (1988-1995).
Sin embargo, el carácter medicinal de amplio espectro que ha demostrado a lo largo de la historia ha sido, y sigue siendo, controversial. Si bien desde una óptica etnobotánica encontramos multitud de descripciones de usos para distintas afecciones donde ha resultado útil, vemos que, desde la óptica estrictamente medicinal y científico, se han desarrollado durante el último siglo numerosos trabajos científicos. Muchos de estos enfoques científicos terminan en cuantiosas publicaciones que se contradicen unas a otras, lo que arrojó mucha oscuridad sobre la materia.
Para lograr arrojar luz sobre lo concerniente a la faceta medicinal del Cannabis, consideramos necesario un abordaje botánico de la planta, así como una precisa descripción del sistema cannabinoide endógeno, para luego poder abordar de manera cabal el Cannabis medicinal y los beneficios que éste puede traer aparejado.
Introducción
El cannabis, en forma general, dada sus diversas especies: Sativa, Indica, Rudelaris (menor medida) ha sido utilizada por civilizaciones antiguas en forma de medicina, puesto que siempre fueron las plantas su principal arsenal terapéutico.
El profesor Raphael Mechoulam, de la Universidad Hebrea, ganador del Premio Israel, es uno de los pioneros en la investigación desde hace más de 50 años. Aisló el componente activo de la planta, el D9-THC (D9-tetrahidrocannbidiol) en la década de 1960. A partir de este descubrimiento le siguieron otros, como el del CBD (Cannabidiol), otro componente activo de la planta, el más utilizado hoy en medicina, así como el descubrimiento de los receptores CB1 Y CB2.
Se inició luego, en los años noventa, algo similar a lo que ocurrió en los 70 con el opio, también usado con fines recreativos y medicinales, es decir, una suerte de revolución de los conocimientos y un vuelco a entender los procesos que encerraban los fenómenos físicos, al usar la planta con fines de entretenimiento.
Para la neurociencia actual, se observa un nuevo sistema de comunicación intercelular y de su particular y novedoso papel en los procesos sinápticos. En resumen, llevó unos 20 años para observar que los fitocannabinoides (fCB) presentes en la planta producían sus efectos psicoactivos activando una serie de receptores presentes en las membranas de las células nerviosas, posteriormente llamados receptores endocanabinoides (receptores CB).
Estos receptores que, de forma endógena, eran activados por una serie de sustancias señalizadoras de naturaleza lipídica, los llamados endocannabinoides (eCB) (1990 se identifica el receptor CB1, y en 1993 el CB2). A este par de receptores y sus ligandos fueron llamados Sistema Endocannabinoide (SEC). En 1992 se identifica la etanolamida del ácido araquidonico, se le llamo ANANDAMIDA (AEA), el primer ligando endocannabinoide aislado y en 1995 el 2-araquidonilglicerol (2AG).
Cannabis Sativa L.
De acuerdo al sistema moderno de clasificación botánica, el Cannabis pertenece a la pequeña familia Cannabaceae,59 también denominada Cannabinaceae, junto al género Humulus (lúpulo). Actualmente tal familia ha sido circunscripta incluyendo 170 especies dentro de unos 11 géneros. El pequeño género C. sativa es considerado generalmente como monoespecífico (C. sativa L.) con diversas subespecies (C. sativa subsp. sativa, C. sativa subsp. indica, C. sativa subsp. ruderalis, C. sativa subsp. spontanea, C. sativa subsp. kafiristanca).60
Diferentes variedades de Cannabis han sido desarrolladas a lo largo de las centurias, como resultado del proceso de crianza y selección al cual ha sido sometido. Si bien hemos optado por tomado un criterio particular de descripción taxonómica de esta especie, una clasificación universal es aún controversial.61 Hasta ahora no ha habido un acuerdo general acerca de la posición taxonómica de varios grupos incluidos en el género Cannabis, de modo que su carácter de monoespecificidad/poliespecificidad permanece en duda.
El aspecto botánico del Cannabis fue descrito por primera vez en el mundo occidental por el médico, farmacólogo y botánico Dioscórides en su obra “De Materia Médica” en el año 1555.8b
El Cannabis es una planta herbácea anual, que aparece generalmente como una planta dioica (es decir, que las flores masculinas y femeninas se encuentran en plantas separadas), aunque puede darse el caso de que aparezcan especímenes monoicos. Se reproduce por polinización aérea, posee una raíz principal fuerte y tallos erectos.
Las inflorescencias consisten en numerosos cúmulos florales que pueden encontrarse en tallos largos y frondosos así como en cada axila de hoja. Las flores estaminadas (flor masculina) consisten en cinco sépalos pilosos de color verde claro de unos 2,5 a 4 mm de largo y cinco estambres colgantes, con filamentos delgados y estambre. Al madurar, los sépalos en las flores masculinas se abren exponiendo las anteras, las cuales pendulan libremente en filamentos finos. Las anteras expuestas se separan prontamente para liberar el polen ante cualquier corriente de aire que pase a través de la planta. Los machos suelen ser más altos que las hembras, lo que les confiere una mayor exposición a las brisas pasajeras. Las flores pistiladas (flor femenina) son prácticamente sésiles, y se desarrollan en pares. Crecen de forma muy agrupada, pareciendo que forman una espiga, aunque son flores individuales. Tienen un cáliz verde, delgado con una fisura en el costado que encierra el ovario y únicamente permite que salga uno o dos estigmas.
Dentro de los tricomas glandulares se lleva a cabo la biosíntesis de un conjunto de metabolitos con diversas funciones en la planta. Desde la publicación donde se caracterizó por primera vez un cannabinoide, en el año 1964 por Y. Gaoni y R. Mechoulam,33 se han caracterizado 545 entidades químicas extraídas de la planta. Dentro de esta variada población, podemos encontrar a 104 sustancias denominadas como cannabinoides.
Actualmente se denominan como “cannabinoides” no solo a las sustancias aisladas a partir del Cannabis en sí mismas, las cuales exhiben el típico esqueleto de veintiún carbonos, sino que bajo el término “fitocannabinoides” incluyen los productos de reacciones no enzimáticas como ser la descarboxilación, oxidación e isomerización de los cannabinoides sintetizados por la planta, dando el total de 104 fitocannabinoides conocidos. Tales 104 quimio especies son agrupadas en 11 subclases según el fitocannabinoide del cual provienen.66
Sistema Endocannabinoide (SEC)
El Sistema Endocannabinoide (SEC) es un regulador metabólico esencial de diversas funciones corporales. Este sistema está intrínsecamente relacionado con una multitud de procesos fisiológicos tales como plasticidad neuronal,1 aprendizaje y memoria,2 desarrollo neuronal,3 apoptosis celular,4 procesos de dolor,5 inflamación,6 regulación del apetito,7 digestión,8 metabolismo,9 balance energético,10 termogénesis,11 ciclo de sueño,12 regulación de las emociones,13 tratamiento de la adicción,14 entre otros. Teniendo en cuenta el entramado biológico en el que se ve inmerso este sistema, se lo considera un blanco clave para el desarrollo de nuevas terapias.
Por definición, el ECS incluye tanto las proteínas responsables de la señalización, biosíntesis e inactivación de los cannabinoides endógenos. La función fisiológica principal del ECS, de los ligandos y de los receptores que lo conforman, es obrar como sistema de señalización pleiotrópico prohomeostático; es decir, que un mismo ligando tiene la capacidad de dar distintas señales según donde actúe. La finalidad de la señalización es la de restaurar la homeostasis en el organismo. Este hecho es notorio dado que, en la mayoría de los tejidos de mamíferos, el ECS actúa para recobrar el estado de estabilidad fisiológica basal luego de alguna perturbación, tanto aguda como crónica. Consecuencias de estos hechos es la diversidad de tratamientos terapéuticos que han sido reportados como modificadoras del tono endocannabinoide.15 Más aún, este sistema de regulación de retroseñalización neuronal está presente en humanos, otros mamíferos, aves, reptiles y peces. La diversidad de organismos en los que se encuentran presente el sistema está íntimamente relacionado con los eventos evolutivos, esto indicaría que el sistema endocannabinoide es ancestral, prácticamente universal en organismos cordados y de enorme importancia biológica.16
Se observó que el SEC funciona en forma RETROGRADA en la sinapsis, particularmente en el control tanto de sinapsis excitatorias (Glutamatergicas) como las inhibitorias (Gabaergicas). Conformando un sistema de protección a nivel sináptico, regulador homeostático celular, tendiendo a retornar a su estado primitivo la relación sináptica.
En el sistema neurotransmisor, los eCB, tienen su síntesis y su liberación en el espacio sináptico, que generan la acción molecular acoplandose a los receptores de membrana, , encargados de disparar las respuestas celulares y el proceso de finalización de la señal biológica, que implicaría tanto un sistema de captación celular del eCB, como las enzimas responsables de su degradación.
Figura 1. En la parte superior del gráfico, observamos el proceso de síntesis desde lípidos de membrana, de los endocannabinoides: el 2 AG (2-araquidonoglicerol) y la anandamida (araquinoidoiletanolamida- AEA). En la parte inferior, observamos su degradación (la AEA por FAAH y el 2-AG por MAGL). Javier Fernandez-Ruiz Rev Neurol 2012; 54 (10): 613-628
Ligandos
Se les conoce como ligandos, a aquellas sustancias que se unen y se ligan al receptor. En este caso los hay endógenos (endocannabinoides), es decir, producidos por el propio organismo, como el 2-AG y la anandamida, y los exógenos (fitocannabinoides), como los extraídos de la planta del cannabis (fCB): el D9 Tetrahidrocannbidiol (THC) y el cannabidiol (CBD). Existen muchos más compuestos alrededor de la centena, que no alcanza los límites del presente trabajo, que tiene a su vez acciones moleculares en los sitios de unión de los dos ligandos principales o en otros receptores que modifican a aquellos en su acción.
Es interesante destacar que las 11 familias en las que se engloban los 104 fitocannabinoides conocidos, todos provienen, tal y como postularon Gaoni y Mechoulam, a partir del cannabigerol (CBG), el cual, a través de 3 enzimas, concluye con la formación de tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) y cannabicromeno (CBC). Un dato peculiar es que estas moléculas no existen en la planta como tales, sino que se las especies halladas son sus versiones acídicas inactivas, es decir, poseen un grupo carboxilo que posteriormente por tiempo, luz o calor es removido dando las especies activas conocidas.
Las versiones descarboxiladas de los ácidos cannabinoicos, los denominados cannabinoides neutros, son producidos mediante degradación no enzimática durante el almacenado de la materia vegetal o bien el posterior calentamiento, previo a su consumo, logrando de este modo la bioactividad deseada.
Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC)
Los efectos psicoactivos están mediados por la activación de los receptores CB1, que resulta en una disminución de la concentración de la segunda molécula mensajera monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a través de la inhibición de la adenilato ciclasa (AC). Actúa fundamentalmente sobre receptor CB1, generando los efectos conocido como tétrada canabimética ()
Cannabidiol (CBD)
El CBD es el principal componente no psicotrópico de Cannabis sativa L. y ha atraído el interés por su potencial terapéutico en una serie de estados de enfermedad investigados en modelos animales. Este canabinoide mostró variedad de propiedades interesantes que lo destacaron como ansiolítico, antidepresivo, antipsicótico, anticonvulsivo, antihemético, antioxidante,132 antiinflamatorio, antiartrítico y antineoplásico.
Otros ligandos reconocidos en el cannabis
Cannabinol (CBN): Agonista parcial CB1.
Cannabicromeno (CBC): Agonista en TRPA1 en un ensayo funcional de iones [Ca+2]i y, de manera menos potente, un agonista de TRPV3 y TRPV4. Modestas acciones analgésicas y antiinflamatorias.
Cannabigerol (CBG): Agonista de los receptores α2 adrenérgico, afinidad moderada como antagonista del receptor 5-HT1A, y de baja afinidad como antagonista de receptor CB1. antagonista de TRPM8 y activa tanto TRPV1 como, particularmente, TRPA1, mientras que muestra baja afinidad por los receptores de cannabinoides y puede actuar como un inhibidor de la recaptación de la AEA. Muestra actividad antitumoral in vitro;30 inhibe el crecimiento de carcinoma de próstata in vitro e in vivo, con antagonista de TRPM8 y activación de vías apoptóticas intrínsecas como posibles mecanismos.171 El CBG puede considerarse un compuesto prometedor en la prevención y cura del cáncer colon rectal.
Δ9-tetrahidrocannabivarin (THCV): Una faceta terapéutica de este ligando en el tratamiento de la obesidad, donde la conectividad funcional está alterada, pero también indica un menor riesgo de efectos secundarios depresivos en comparación con los agonistas inversos CB1 tales como el rimonabant.174 Los efectos inhibitorios del compuesto también podrían ser útiles en la epilepsia y, de hecho, el THCV produce propiedades antiepileptiformes y anticonvulsivas.
Cannabidivarin (CBDV): Efectos anticonvulsivos significativos en los modelos preclínicos
Ácido Cannabidiólico (CBDA): Ofrece una modalidad terapéutica potencial en la eliminación de la migración de células cancerosas, incluidos los cánceres de mama agresivos metastáticos.
Ácido Δ9-tetrahidrocannabinólico (THCA): Es antiproliferativo contra las células cancerosas y antiespasmódico.176a A pesar de estas pruebas, no es del todo claro el rol que cumple THCA
Estos ligandos actúan o inician sus efectos a través de los receptores de membrana
Receptores de membrana
Aunque los usos terapéuticos del Cannabis pueden ser el producto de varios cannabinoides y sus múltiples objetivos, la actividad psicotrópica de la marihuana, por ejemplo, se debe únicamente a la activación de los receptores CB1 por el D9-THC. Fue a partir de la elucidación estructural precisa de este fitocannabinoide, que se consiguió validar la existencia de un blanco selectivo de las drogas del tipo D 9-THC. Investigaciones posteriores mostraron que se trataba de un receptor acoplado a proteínas de unión a nucleótidos de guanina (GPCR, por sus siglas en inglés).187 Estos hechos abrieron el estudio de un complejo sistema implicados en multitud de eventos celulares. Con respecto a la plétora de eventos celulares desencadenada a través de los receptores CB1 y CB2 (ver tabla 1), es notable de destacar que su repertorio de señalización ha sido ampliado, dado que según sugiere importante evidencia científica, se desarrolla el fenómeno de la multimerización de los GPRC.188
Tabla 1. Resumen descriptivo de receptores de membrana cannabinoides, CB1 y CB2.
| Receptor | Localización | Ligandos | Mecanismo de acción intracelular |
Receptor CB1
| Sistema nervioso central: la corteza cerebral, hipocampo, núcleo caudado-putamen, substancia nigra pars reticulata, globo pálido y cerebelo. Terminales nerviosos periféricos Testículos, endotelio, tejido adiposo, Músculo, islotes pancreáticos, retina. | Araquidoniletanolamida Otras anandamidas 2-araquidonil-glicerol eter. THC – CBD
| Inhiben la adenilato ciclasa Inhiben canales de Ca++ Facilitan la salida de K+ Activan las vias de MAP cinasas y PI3-K. El resultado de la señalización mediada por CB1R podría ser la promoción de la supervivencia celular o la muerte celular. |
Receptor CB2:
| Celulas del sistema inmune Retina Sistema nervioso central (algunas neuronas, astrocitos reactivos y microglia activada). | 2-araquidonil-glicerol Virodamina CBD | Inhiben la adenilato ciclasa Activan las vias de MAP cinasas y PI3-K. |
Tras el receptor CB1, otros elementos del ECS se han transformado en dianas biológicas para el desarrollo de nuevos fármacos. Los inhibidores de las enzimas que degradan los eCBs, como los inhibidores de FAAH, funcionan de manera eficaz como una forma alternativa de activación del receptor CB1 y en la mejora del tono de eCB. Aunque se debe tener cuidado al usar estas moléculas debido a sus posibles actividades fuera del objetivo biológico.191 Por otro lado, en estos últimos anos la comunidad científica ha comenzado a dirigir sus investigaciones hacia el receptor CB2, especialmente en sitios periféricos, pues se han encontrado una variedad de efectos benéficos en varias condiciones patológicas.192 Además, estudios recientes han descubierto la presencia e importancia del mismo en el sistema nervioso central, demostrando otro interesante potencial terapéutico del receptor CB2.193
Cannabis Medicinal
Una vez encarado analizado el ECS en su conjunto, y percibiendo la fuente de diversidad química que comprende el Cannabis, queda en completa evidencia aplicación medicinal del cannabis. Más aún, la elevada complejidad que involucra el ECS en su abordaje se traduce directamente en la inmensa cantidad de patologías diferentes que pueden ser tratadas con fitocannabinoides.
Si bien el uso medicinal de esta planta se remonta a milenios atrás, nuestra sociedad comenzó a considerarlo una opción en los últimos años, aunque no exenta de controversia, dado el perfil psicoactivo que muestran varios derivados cannábicos ricos en Δ9-THC. Sin embargo, el fitocannabinoide no psicoactivo CBD, así como los preparados botánicos ricos en este componente, ha avanzado enormemente en la consideración de la comunidad científica y médica. Es de destacar que una considerable cantidad de pacientes han comenzado a utilizar preparados enriquecidos en CBD, pues encuentraron respuesta a sus dolencias en la medicina tradicional. La falta de psicoactividad y las respuestas biológicas favorables en diversas condiciones patológicas, ponen al CBD como un candidato prometedor en el tratamiento de dolencias como la epilepsia, la inflamación, el dolor, etc.2
Tabla 2. Modificado de Australian Government, Departament of Health, Therapeutics Good Adminitration. Guia de uso medicinal de cannabis en Australia. Versión 1. Diciembre 2017.
Vías de administración y formas farmacéuticas | Inicio de acción | Pico de acción | Duración de la acción (horas) | Observaciones |
Oral (aceites, cápsulas líquidas) | 30- 90 min. | 2-4 horas | 8-24 | Absorción lenta, baja biodisponibilidad (10 a 20%) |
Inhalatoria (vaporizada) | 90 seg. | 15- 30 min. | 2-4 | Efectos inmediatos |
Tópica |
| Desconocido |
| THC no se absorbe bien; CBD y CBN se absorben 10 veces más. |
Sublingual (spray) | 30- 90 min. | 2-4 horas | 8-24 | Similar oral. |
Productos comerciales sintéticos y naturales derivados del cannabis
La gran popularidad que tomó el Cannabis y sus derivados, llevó a la aparición de diversas empresas que comenzaron a invertir en diversas partes del mundo para obtener variedad de formulaciones. Hoy ya son 44 paises los que han permitido el uso medicinal de estas formulaciones. A pesar de la gran cantidad de marcas comerciales de derivados botánicos existentes, sólo la empresa GW Pharmaceuticals comercializa dos productos estabilizados con relaciones THC: CBD suficientemente estandarizadas. En consecuencia, es viable la utilización de los mismos en ensayos clínicos Fase III.2b,3
He aquí una descripción de algunos productos registrados (tanto sintéticos como naturales). Estos productos poseen la suficiente estabilidad, así como una relación riesgo/beneficio favorable, de modo de considerarlos como opciones viables y fidedignas para desarrollar distintos esquemas de tratamientos que puedan ser de utilidad en algunas patologías.
El cuadro siguiente resume las alternativas, nombres comerciales, aprobación por FDA y la indicación.
Tabla 3. Productos derivados de cannabis sintéticos y naturales e indicaciones aprobadas. Fuente: Modificado de Wong S. Wilens. Medical Cannabnoids in Children and Adolescents: A systematic Review.Pediatrics. 2017. 140(5):e20171818.
Producto genérico (marca comercial) | Cannabinoide | Administración y posología | Aprobación por FDA para niños | Indicación | Países que lo aprobaron |
Dronabinol (Marinol®, Syndros® | D9-THC | Oral (cápsulas o en solución) 5 – 15 mg/m2/dosis hasta 6 dosis día. | Si | Vómitos inducidos por quimioterapia. | EE.UU., Autralia, Alemania, Nueva Zelanda, Sudafrica. |
Nabilona (Cesamet®) | D9-THC | Oral (cápsulas o en solución) 1 –2 mg/m2/dosis hasta 6 dosis día. | Sí | Vómitos inducidos por quimioterapia. | EE.UU., Canadá, Irlanda, México, Reino Unido. |
Babiximols (Sativex®) | Derivado natural de D9- D9-THC 2,7 mg y CBD 2 mg. | Oral (spray) 1 disparo oro-mucoso/ día hasta 12 disparos/día | No, Fase III | Dolor crónico de tipo neuropático. Espasticidad. | Canadá. República Checa, Reino Unido, Dinamarca, Alemania, Polonia, España, Suecia. |
CBD (Epidiolox®) | CBD derivado de la planta | Oral (solución) 2-50 mg/Kg/dosis. | Si | Epilepsia refractaria. | EE.UU. |
Epifractán® 2%, 5%. | CBD 2 g/ 5 g THC/ THCA (menos 0,1%) | Solución oral (gotas) | No | Epilepsia refractaria en niños y adolescentes. | Uruguay |
Productos derivados de la planta de cannabis (marihuana y extractos orales) | Variable concentración D9-THC y CBD en derivados de la planta. | Fumada. Extractos Orales. | No | No aprobadas. |
|
Efectos Adversos
El Perfil de efectos adversos del cannabis en dosis terapeúticas y aprobadas para las diferentes patologías, es relativamente benígno y no se ha producido una sola muerte ni efecto adverso grave en su utilización, incluso a grandes dosis.
En general, los efectos adversos se da en personas mayores, o bien en niños, siendo los adultos menos afectados. Siempre que se utilice CBD, los efectos no incluyen la tetrada cannabica, como la catalepsia y la atemporalidad, que es más frecuente con la utilización del D9-THC para los dolores crónicos.
Conclusión
Como podemos observar, el uso de cannabis puede tener múltiples aplicaciones, de la que actualmente están avaladas para las convulsiones resistentes o epilepsia refractaria. En nuestra Provincia de Santa Fe, el marco legal amplía para 12 patologías el uso de cannabis con respecto a la ley nacional, como el dolor crónico, la fibromialgia, las enfermedades oncológicas, por ejemplo, así como también para la investigación médica.
Un hecho emergente es que la planta de Cannabis en su conjunto posee mayor relevancia medicinal desde que cada fitocannabinoide ha comenzado a ser purificado por separado. El estado de arte actual muestra que, a pesar de que existen más de cien fitocannabinoides diferentes en la planta,5 sólo tenemos acceso a una cantidad sustancial de información de dos de ellos (Δ9-THC y CBD), un poco de diez, y prácticamente nada sobre los otros. Por lo tanto, queda un largo camino por recorrer para comprender todas las diferentes propiedades y los posibles beneficios médicos de los cannabinoides. Más aún, si se considera la sinergia que puede establecerse entre la plétora de diferentes compuestos químicos presentes en la planta como un todo,2b,6 se amplía el espectro de efectos posibles a obtener tras su administración, aunque esto es aun controversial.4c Este campo inexplorado es una fuente de inspiración para futuros estudios científicos que busquen dar luz y ampliar la frontera del conocimiento.
Agradecimientos
Agradecemos por los aportes y correcciones del material original al Dr. Exequiel Porta.
Bibliografía
1a) Devane, W. A.; Dysarz, F. A.; Johnson, M. R.; Melvin, L. S.; Howlett, A. C. Molecular Pharmacology 1988, 34, 605; b) Katona, I.; Freund, T. F. Annual review of neuroscience 2012, 35, 529.
Matsuda, L. A.; Lolait, S. J.; Brownstein, M. J.; Young, A. C.; Bonner, T. I. Nature 1990, 346, 561.
2a) Devane, W. A.; Hanus, L.; Breuer, A.; Pertwee, R. G.; Stevenson, L. A.; Griffin, G.; Gibson, D.; Mandelbaum, A.; Etinger, A.; Mechoulam, R. Science 1992, 258, 1946; b) Mechoulam, R.; Ben-Shabat, S.; Hanus, L.; Ligumsky, M.; Kaminski, N. E.; Schatz, A. R.; Gopher, A.; Almog, S.; Martin, B. R.; Compton, D. R.; Pertwee, R. G.; Griffin, G.; Bayewitch, M.; Barg, J.; Vogel, Z. Biochemical Pharmacology 1995, 50, 83.
3a) Schmid, H. H. O.; Schmid, P. C.; Berdyshev, E. V. Chemistry and Physics of Lipids 2002, 121, 111; b) Dalle Carbonare, M.; Del Giudice, E.; Stecca, A.; Colavito, D.; Fabris, M.; D’Arrigo, A.; Bernardini, D.; Dam, M.; Leon, A. Journal of Neuroendocrinology 2008, 20, 26.
4a) Ben-Shabat, S.; Fride, E.; Sheskin, T.; Tamiri, T.; Rhee, M.-H.; Vogel, Z.; Bisogno, T.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V.; Mechoulam, R. European Journal of Pharmacology 1998, 353, 23; b) Rodríguez de Fonseca, F.; Navarro, M.; Gómez, R.; Escuredo, L.; Nava, F.; Fu, J.; Murillo-Rodríguez, E.; Giuffrida, A.; LoVerme, J.; Gaetani, S.; Kathuria, S.; Gall, C.; Piomelli, D. Nature 2001, 414, 209; c) Re, G.; Barbero, R.; Miolo, A.; Di Marzo, V. The Veterinary Journal 2007, 173, 21.
5a) Hanus, L.; Abu-Lafi, S.; Fride, E.; Breuer, A.; Vogel, Z.; Shalev, D. E.; Kustanovich, I.; Mechoulam, R. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2001, 98, 3662; b) Bisogno, T.; Melck, D.; Bobrov, M.; Gretskaya, N. M.; Bezuglov, V. V.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. The Biochemical journal 2000, 351 Pt 3, 817; c) Porter, A. C.; Sauer, J.-M.; Knierman, M. D.; Becker, G. W.; Berna, M. J.; Bao, J.; Nomikos, G. G.; Carter, P.; Bymaster, F. P.; Leese, A. B.; Felder, C. C. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2002, 301, 1020.
6a) Kingsley, P. J.; Marnett, L. J. Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences 2009, 877, 2746; b) Di Marzo, V.; Piscitelli, F. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2015, 12, 692; c) Lu, H.-C.; Mackie, K. Biological psychiatry 2016, 79, 516.
Ligresti, A.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. Physiological reviews 2016, 96, 1593.
Kano, M.; Ohno-Shosaku, T.; Hashimotodani, Y.; Uchigashima, M.; Watanabe, M. Physiological reviews 2009, 89, 309.
7a) Marinelli, S.; Pacioni, S.; Cannich, A.; Marsicano, G.; Bacci, A. Nature Neuroscience 2009, 12, 1488; b) Bacci, A.; Huguenard, J. R.; Prince, D. A. Nature 2004, 431, 312; c) Marinelli, S.; Pacioni, S.; Bisogno, T.; Di Marzo, V.; Prince, D. A.; Huguenard, J. R.; Bacci, A. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 2008, 28, 13532; d) Min, R.; Testa-Silva, G.; Heistek, T. S.; Canto, C. B.; Lodder, J. C.; Bisogno, T.; Di Marzo, V.; Brussaard, A. B.; Burnashev, N.; Mansvelder, H. D. The Journal of Neuroscience 2010, 30, 2710.
8a) Navarrete, M.; Araque, A. Neuron 2008, 57, 883; b) Han, J.; Kesner, P.; Metna-Laurent, M.; Duan, T.; Xu, L.; Georges, F.; Koehl, M.; Abrous, Djoher N.; Mendizabal-Zubiaga, J.; Grandes, P.; Liu, Q.; Bai, G.; Wang, W.; Xiong, L.; Ren, W.; Marsicano, G.; Zhang, X. Cell 2012, 148, 1039.
Stella, N. Neuropharmacology 2009, 56 Suppl 1, 244.
Sugiura, T.; Kondo, S.; Sukagawa, A.; Nakane, S.; Shinoda, A.; Itoh, K.; Yamashita, A.; Waku, K. Biochemical and biophysical research communications 1995, 215, 89.
Di Marzo, V.; De Petrocellis, L. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences 2012, 367, 3216.
Zou, S.; Kumar, U. International journal of molecular sciences 2018, 19, 833.
9a) Katona, I.; Freund, T. F. Nature Medicine 2008, 14, 923; b) Castillo, P. E.; Younts, T. J.; Chávez, A. E.; Hashimotodani, Y. Neuron 2012, 76, 70.
10a) Elmes, M. W.; Kaczocha, M.; Berger, W. T.; Leung, K.; Ralph, B. P.; Wang, L.; Sweeney, J. M.; Miyauchi, J. T.; Tsirka, S. E.; Ojima, I.; Deutsch, D. G. The Journal of biological chemistry 2015, 290, 8711; b) Dainese, E.; Oddi, S.; Maccarrone, M. Interaction of Endocannabinoid Receptors with Biological Membranes, 2010; Vol. 17.
11 Maccarrone, M.; Bab, I.; Bíró, T.; Cabral, G. A.; Dey, S. K.; Di Marzo, V.; Konje, J. C.; Kunos, G.; Mechoulam, R.; Pacher, P.; Sharkey, K. A.; Zimmer, A. Trends in pharmacological sciences 2015, 36, 277.
12 Pertwee, R. G.; Howlett, A. C.; Abood, M. E.; Alexander, S. P. H.; Di Marzo, V.; Elphick, M. R.; Greasley, P. J.; Hansen, H. S.; Kunos, G.; Mackie, K.; Mechoulam, R.; Ross, R. A. Pharmacological reviews 2010, 62, 588.
13 Pertwee, R. G. British journal of pharmacology 2008, 153, 199; b) Pertwee, R. G.; Thomas, A.; Stevenson, L. A.; Ross, R. A.; Varvel, S. A.; Lichtman, A. H.; Martin, B. R.; Razdan, R. K. British journal of pharmacology 2007, 150, 586.
( 14 Mechoulam, R.; Hanuš, L. O.; Pertwee, R.; Howlett, A. C. Nature Reviews Neuroscience 2014, 15, 757.
Articulo Cannabis sativa Linneo fitoquimica 200401
Cannabis sativa Linneo fitoquimica 200401
Cannabis sativa linneo
De acuerdo al sistema moderno de clasificación botánica, el Cannabis pertenece a la pequeña familia Cannabaceae,59 también denominada Cannabinaceae, junto al género Humulus (lúpulo). Actualmente tal familia ha sido circunscripta incluyendo 170 especies dentro de unos 11 géneros. El pequeño género C. sativa es considerado generalmente como monoespecífico (C. sativa L.) con diversas subespecies (C. sativa subsp. sativa, C. sativa subsp. indica, C. sativa subsp. ruderalis, C. sativa subsp. spontanea, C. sativa subsp. kafiristanca).60
Diferentes variedades de Cannabis han sido desarrolladas a lo largo de las centurias, como resultado del proceso de crianza y selección al cual ha sido sometido. Si bien hemos optado por tomado un criterio particular de descripción taxonómica de esta especie, una clasificación universal es aún controversial.61 Hasta ahora no ha habido un acuerdo general acerca de la posición taxonómica de varios grupos incluidos en el género Cannabis, de modo que su carácter de monoespecificidad/poliespecificidad permanece en duda.
El aspecto botánico del Cannabis fue descrito por primera vez en el mundo occidental por el médico, farmacólogo y botánico Dioscórides en su obra “De Materia Médica” en el año 1555,8b como fue puntualizado en el capítulo anterior.
El Cannabis es una planta herbácea anual, que aparece generalmente como una planta dioica (es decir, que las flores masculinas y femeninas se encuentran en plantas separadas), aunque puede darse el caso de que aparezcan especímenes monoicos. Se reproduce por polinización aérea, posee una raíz principal fuerte y tallos erectos.
Las inflorescencias consisten en numerosos cúmulos florales que pueden encontrarse en tallos largos y frondosos así como en cada axila de hoja. Las flores estaminadas (flor masculina) consisten en cinco sépalos pilosos de color verde claro de unos 2,5 a 4 mm de largo y cinco estambres colgantes, con filamentos delgados y estambre. Al madurar, los sépalos en las flores masculinas se abren exponiendo las anteras, las cuales pendulan libremente en filamentos finos. Las anteras expuestas se separan prontamente para liberar el polen ante cualquier corriente de aire que pase a través de la planta. Los machos suelen ser más altos que las hembras, lo que les confiere una mayor exposición a las brisas pasajeras. Las flores pistiladas (flor femenina) son prácticamente sésiles, y se desarrollan en pares. Crecen de forma muy agrupada, pareciendo que forman una espiga, aunque son flores individuales. Tienen un cáliz verde, delgado con una fisura en el costado que encierra el ovario y únicamente permite que salga uno o dos estigmas.
Dentro de los tricomas glandulares se lleva a cabo la biosíntesis de un conjunto de metabolitos con diversas funciones en la planta. Desde la publicación donde se caracterizó por primera vez un cannabinoide, en el año 1964 por Y. Gaoni y R. Mechoulam,33 se han caracterizado 545 entidades químicas extraídas de la planta. Dentro de esta variada población, podemos encontrar a 104 sustancias denominadas como cannabinoides.
Actualmente se denominan como “cannabinoides” no solo a las sustancias aisladas a partir del Cannabis en sí mismas, las cuales exhiben el típico esqueleto de veintiún carbonos, sino que bajo el término “fitocannabinoides” incluyen los productos de reacciones no enzimáticas como ser la descarboxilación, oxidación e isomerización de los cannabinoides sintetizados por la planta, dando el total de 104 fitocannabinoides conocidos. Tales 104 quimio especies son agrupadas en 11 subclases según el fitocannabinoide del cual provienen.66
Sin embargo, es interesante destacar que las 11 familias en las que se engloban los 104 fitocannabinoides conocidos, todos provienen, tal y como postularon Gaoni y Mechoulam, a partir del cannabigerol (CBG), el cual, a través de 3 enzimas, concluye con la formación de tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) y cannabicromeno (CBC). Un dato peculiar es que estas moléculas no existen en la planta como tales, sino que se las especies halladas son sus versiones acídicas inactivas, es decir, poseen un grupo carboxilo que posteriormente por tiempo, luz o calor es removido dando las especies activas conocidas.
Las versiones descarboxiladas de los ácidos cannabinoicos, los denominados cannabinoides neutros, son producidos mediante degradación no enzimática durante el almacenado de la materia vegetal o bien el posterior calentamiento, previo a su consumo, logrando de este modo la bioactividad deseada.
EXTRACCIÓN CON SOLVENTE LÍQUIDO
Este tipo de extracción implica el uso de un solvente líquido como el alcohol para extraer los cannabinoides y otras moléculas deseadas del cannabis y de las flores de cáñamo. La naturaleza de un solvente es disolver moléculas, pero a diferencia del agua, el alcohol es altamente eficiente para disolver cannabinoides. Entre los solventes que se suelen utilizar en este proceso están el alcohol etílico, el alcohol isopropilico e incluso la nafta.
La ventaja de este método es que es relativamente barato y requiere poco o ningún equipo especial. De hecho, lo más probable es que en tu propia cocina tengas todo lo necesario para realizar esta extracción en casa, menos el alcohol extremadamente fuerte.
La extracción con solventes se puede realizar utilizando una olla arrocera, un plato caliente, algunos recipientes de vidrio y cubiertos. No obstante, los procedimientos más sofisticados utilizan destiladores.
Las desventajas de este método son, por supuesto, cuestiones de seguridad. Los solventes utilizados en este proceso son altamente inflamables y han sido la causa de explosiones en muchos laboratorios y cocinas que prueban esta técnica. Se recomienda hervir el alcohol en el exterior, especialmente si utilizas la técnica más primitiva de la olla arrocera. Aún así, debes hacerlo sin riesgo de producir llamas.
Otra desventaja es que, si no se realiza correctamente, el residuo de solvente puede permanecer después del proceso de evaporación, y es algo que no queremos que ingrese en nuestro organismo con cada dosis.
EXTRACCIÓN CON ACEITE DE GRADO ALIMENTICIO
Este método implica extraer CBD y terpenos utilizando aceites vegetales naturales como solvente. Los productos como el aceite de semilla de cáñamo, el aceite de oliva y el aceite de coco son bastante efectivos para extraer los cannabinoides del material vegetal porque estos compuestos son lipófilos, lo que significa que la grasa los absorbe bien.
Es una técnica de extracción que utilizan algunos principiantes debido a que es suave y natural. No hay riesgo de que se queden residuos dañinos, y los aceites vegetales saludables añaden a la mezcla nutrientes como los ácidos grasos omega.
Sin embargo, el hecho de que las extracciones con aceite de grado alimenticio no sean tan agresivas significa que se tarda más tiempo en completar el proceso. Además, el resultado final no es tan concentrado. Durante las extracciones con solventes líquidos, el alcohol se evapora, dejando una sustancia similar al alquitrán que es extremadamente rica en cannabinoides y terpenos. Las extracciones con aceite vegetal se parecen más a las tinturas en este sentido. Otra desventaja es que estas preparaciones se degradan más rápido con el tiempo y se tienen que almacenar correctamente. Los pequeños frascos de vidrio seguro que ayudan a alargar la vida útil.
EXTRACCIÓN CON CO䔖
La extracción con CO䔖provecha las moléculas deseadas de las plantas de cannabis utilizando dióxido de carbono supercrítico. El CO䔖ormalmente se comporta como un gas o como un sólido, pero puede convertirse en un estado líquido si se lleva a su temperatura y presión críticas. El CO䔖upercrítico es extremadamente eficiente en la extracción de cannabinoides, terpenos y prácticamente cualquier cosa. La sustancia puede pasar a través de la materia vegetal debido a sus propiedades de gas, y disuelve los componentes gracias a sus rasgos de líquido.
Una técnica tan efectiva y avanzada tiene un precio. La extracción con CO䔖s, definitivamente, la opción más compleja y más cara. Es una inversión excelente para productores a gran escala, pero poco realista para el consumidor medio de CBD.
Los canabinoides sintéticos son una clase de sustancias químicas distintas a los canabinoides que se encuentran en las plantas de canabis, pero que también se atan a los receptores de canabinoides en el cerebro. Son a menudo comercializadas como drogas de diseño vendidos entre los productos que afirman que pueden dar al consumidor los mismos efectos del consumo de canabis.1 Estos productos, denominados comúnmente “marihuana sintética”, se venden para ser utilizados con fines recreativos.
Hay varias familias de canabinoides psicotrópicos artificiales (p. ej. SOY-xxx, HU-xxx, JWH-xxx, CP xx) que se pulverizan sobre la material vegetal y se venden bajo nombres como K2,2 Picky y Spice,3 los cuales son a menudo utilizados como nombres genéricos para cualquier producto de canabis sintético.
Cuándo estos canabinoides sintéticos salieron a la venta a principios de la década del 2000, se creía que conseguían su efecto a través de una mezcla de hierbas naturales. Análisis de laboratorio en 2008 mostraron que este no era el caso, y que muchos de estos productos, de hecho, contienen canabinoides sintéticos que actúan en el cuerpo en una manera similar a los canabinoides naturalmente encontrados en la marihuana, como el THC o el CBD. Una variedad grande y compleja de canabinoides sintéticos, más a menudo cannabicyclohexanol, JWH-018, JWH-073, o HU-210, son utilizados en un intento de evitar las leyes que hacen ilegal la marihuana, haciendo de los canabinoides sintéticos una droga de diseñador. Han sido vendidos bajo varios nombres de marcas, en línea, en tiendas de cultivo y otros tipos de comercios. Los estudios han asociado su uso con episodios psicóticos días después de que son consumidos, algunos de los cuales han resultado en casos de muerte.4
Estos paquetes a menudo son vendidos como incienso de hierbas o “hierbas para fumar”. A pesar de que los canabinoides sintéticos no pueden producir resultados positivos en los test de drogas, es posible de detectar sus metabolitos en orina humana. Actualmente, los canabinoides sintéticos contenidos en estos productos han sido hechos ilegales en muchos países.
1.4.1 Cesamet™ (nabilona)10
Cesamet™ es un cannabinoide sintético para administración oral. También conocida como nabilona, se presenta como un polvo cristalino polimórfico de color blanco a blanquecino. En medios acuosos, la solubilidad de la nabilona es inferior a 0,5 mg/L, con valores de pH que van de 1,2 a 7,0.
1.4.2 Dronabinol® (Marinol®y Syndros®)14
La denominación común internacional de la formulación con D9-THC sintético es dronabinol, vendido con nombres comerciales como Marinol y Syndros, es un estimulante del apetito, antieméticos, y calmante de la apnea del sueño.15 Está aprobado por la FDA, como seguro y efectivo, para la anorexia inducida por el VIH/ SIDA y las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia solamente.16
La forma de administración oral de dronabinol es en forma de cápsulas redondas de gelatina blanda que contienen 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de dronabinol.
1.4.3 Nabiximols (Sativex)21
Nabiximols (Nombre adaptado por EE.UU., nombre comercial Sativex) es un extracto específico de Cannabis que fue aprobado como medicamento botánico en el Reino Unido en 2010 como un spray bucal para aliviar el dolor neuropático,22 la espasticidad,23 la vejiga hiperactiva24 y otros síntomas de esclerosis múltiple;23,25 Fue desarrollado por la compañía británica GW Pharmaceuticals. El medicamento es un producto farmacéutico estandarizado en composición, formulación y dosis. Sus principales componentes cannabinoides activos son los cannabinoides: D9-THC y CBD. Cada spray administra una dosis de 2.7 mg de D9-THC y 2.5 mg de CBD. Los demás componentes son etanol, propilenglicol y esencia de menta.
1.4.4 CBD (Epidiolex; Charlotte´s web; Epifractán)38
La solución oral de EPIDIOLEX (CBD) es un líquido transparente, incoloro a amarillo que contiene CBD en una concentración de 100 mg/ml. El CBD es un cannabinoide denominado químicamente como 2-[(1R,6R)-3-Metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-bencenodiol, su fórmula empírica es C21H30O2 y su peso molecular es 314.46. El CBD es el principal fitocannabinoide no psicotrópico aislado del Cannabis. La formulación incluye alcohol etílico, aceite de semilla de sésamo, sabor a fresa y sucralosa.